Mastzellentumore

Tumore der Mastzellen, auch Mastozytome genannt, gehören beim Hund zu den häufig vorkommenden Neoplasien (Neubildungen von Körpergewebe durch Fehlregulationen des Zellwachstums) der Haut. Es gibt für die Mastzellentumoren je nach Studie und daran teilnehmenden Hunden Zahlenangaben im Bereich von 7 bis hin zu 25 % aller Hauttumore, Rassen wie Boxer, Dackel, Sennenhunde und kurzschädelige (brachycephale) Hunde wie Bulldoggen scheinen eine Rassedisposition zu haben. Bei Katzen ist dieser Tumor seltener und beim Menschen tritt er kaum auf.

Mastozytome können an allen Körperregionen des Hundes auftreten, häufig finden sie sich an den Gliedmaßen (vor allem denen des Rumpfes), am Rumpf selber, Kopf, Damm (Perineum), Hodensack (Skrotum) und Scheide (Vulva). Selten aber nicht ausgeschlossen sind Mastzellentumoren an den Schleimhäuten, also Mundhöhle, Bindehaut der Augen (Konjunktiven), Präputinal- (Penis oder Klitoris Vorhaut) bzw. Vaginalschleimhaut.
Es gibt keine Geschlechtsprädisposition, das mittlere Alter der betroffenen Hunde liegt bei 8,5 Jahren, wobei es wichtig ist zu wissen, das auch sehr junge Hunde nicht von Mastzellentumoren verschont bleiben. Etwa ein Zehntel der betroffenen Hunde hat mehr als einen Tumor gleichzeitig (primäre Multiplizität).

Beim Menschen wurden Mastzellen erstmals 1876 von Paul Ehrlich beschrieben, seit 1949 weis man, dass an der Erkrankung Mastozytose (Vorhandensein von zu vielen Mastzellen im Körper) auch innere menschliche Organe beteiligt sind. Erst in den Jahren zwischen 1991 und 2000 wurden viele der wichtigen zellulären, molekularen und biochemischen Veränderungen entdeckt, die von den Mastzellen ausgehen.

Medizinisch gehören Mastzellen zur Gruppe der weißen Blutkörperchen, sie werden vor allem im Knochenmark produziert. Im Gegensatz zu den meisten anderen Zellen, die dort entstehen, finden sich die Mastzellen nicht im Blut der Blutgefässe (peripheres Blut), sondern nur in Geweben, wo sie für Monate oder sogar Jahre verbleiben.
Fast alle weißen Blutkörperchen haben Aufgaben innerhalb des Immunsystems, welches an der Körperabwehr gegen Bakterien und Mikroben beteiligt ist. Mastzellen können schnell auf Angriffe antworten, indem sie stark vasoaktive (Einfluss nehmend auf Gefäßmuskulatur und Gefäßweite) Abwehrmoleküle ins Gewebe freisetzen. Diese biologisch aktiven Substanzen werden auch im Rahmen einer schweren allergischen Reaktion freigesetzt, was bis hin zum lebensbedrohlichen allergischen Schock (Anaphylaxie) führen kann. Ein anderer Name für diese chemischen Substanzen ist Mediatoren, zu ihnen gehören Histamin, Heparin, verschiedene Amine und proteolytische Enzyme. Darüber hinaus besitzen Mastzellen u.a. Rezeptoren für Cortisol und Sexualhormone.

Mastozytome werden auch in physiologisch aktiv und inaktiv eingeteilt. Aktive Mastzellentumore setzen für lokale und systemische Reaktionen Mediatoren frei. Eine jede Störung eines Mastzellentumors (unter Umständen auch das Abtasten beim Tierarzt) kann zu einer Mediatoren-Freisetzung führen, das erklärt, warum ein solcher Tumor innerhalb von Stunden an Größe zu – oder auch abnehmen kann. Die biologisch aktiven Substanzen der Mastzellentumoren können eine Vielzahl von lokalen Veränderungen und sonstigen Begleiterscheinungen (paraneoplastische Syndrome) nach sich ziehen, während der Operation beispielsweise zeitweiser Abfall des Blutdrucks (hypotensive Episoden), lokalisierte Blutungen oder später Wundheilungsstörungen (fibroblasten-hemmende Faktoren).
Die Freisetzung von Heparin kann zu einer verlängerten Blutungszeit führen, lokale Histaminfreisetzung zu Juckreiz, akuten Entzündungen, Hautrötungen (Erythemen), Ödemen, Ulzerationen (einsetzende Geschwürbildung) und anderen Irritationen führen. Häufiger findet man auch systemische Nebenwirkungen vor allem im Magen-Darm-Trakt. So konnten bei Studien bei über 80 % der Hunde mit Mastzellentumoren Geschwüre im Magen-Darm-Trakt festgestellt werden. Diese entstehen durch die chronische Stimulation der H2-Histaminrezeptoren der Belegzellen der Magenschleimhaut, in deren Folge es zu einer vermehrten Salzsäureproduktion und einer gesteigerten Bewegung (Hypermotilität) des Magens kommt, Magen-Darm-Ulzera bilden sich. Dies kann in schweren Fällen bis zur Perforation des Zwölffingerdarms (Duodenum) und daraus folgender tödlicher Bauchfellentzündung (Peritonitis) gehen.

Ohne labortechnische Untersuchung ist die Diagnose „Mastzellentumor“ kaum zu stellen, da das Erscheinungsbild des Mastozytoms eine große Vielfalt aufweist. Ähnlich einem Lipom kann es sich völlig reizlos als unter der Haut liegende weiche Zubildung darstellen oder klein und unscheinbar wie ein Insektenstich sein, aber auch als knotige, flächig ins umliegende Gewebe einwachsende (infiltrative) oder geschwürartige (ulzerative) Gewebezubildung auftreten oder wie eine allergische Reaktion erscheinen. Gut differenzierte Tumore sind eher solitär und wachsen langsam, undifferenzierte sind oft größer bei schnellerem Wachstum, gerade sie neigen eher zum Ulzerieren. Meist sind es auch die anaplastischen Tumoren, bei denen sich umliegendes Gewebe entzündet und / oder „Satellitenmetastasen“ in der Umgebung des Tumors heranwachsen.
Eine Feinnadelaspiration (Entnahme einer geringen Gewebe- bzw. Flüssigkeitsmenge mit einer sehr dünnen Nadel) und die sich anschließende zytologische Schnelldiagnostik sind daher eigentlich unumgänglich. Bei stark anaplastischen Mastzellentumoren können evt. weitere immunhistochemische Untersuchungsmethoden oder eine Elektronenmikroskopie nötig sein, um diese Tumorart von anderen anaplastischen Rundzelltumoren zu unterscheiden.

Histologisch wurden Mastzellentumoren durch A.K. Patnaik in verschiedene Grade eingeteilt, dieser ist bestimmend für das biologische Verhalten des Tumors und ein wichtiger Faktor für die Gesamt-Prognose.

Der Differenzierungsgrad, also wie stark die Tumorzellen von den ursprünglichen Mastzellen abweichen, gehört zu den bedeutendsten Kriterien für die Gradeinteilung. Je besser differenziert die Tumorzellen sind, also je ähnlicher dem Ursprungsgewebe, desto geringer der Grad. Gut differenzierte Tumoren bilden nur in seltenen Fällen Metastasen (unter 10 % nimmt man derzeit an), undifferenzierte jedoch sehr häufig, die Zahlenangaben reichen hier von 50 – 90 % der Fälle. Metastasen finden sich häufig in den lokalen Lymphknoten, der Milz und der Leber. Im Gegensatz zu manch anderen Tumorarten sind Lungenmetastasen eher selten. Haben sich die Mastzellen im gesamten Körper ausgebreitet (systemische Disseminierung), spricht man von einer Mastozytose, hierbei können Mastzellen auch im peripheren Blut und im Knochenmark gefunden werden.

Als nicht gut therapierbar (da häufig undifferenziert) haben sich Tumore am Krallenbett, der Vorhaut, sowie perianale, orale und jene an Übergängen von Haut zu Schleimhaut (mukokutane) gezeigt. Ungünstig sind auch Mastzellentumore der inneren Organe und des Knochenmarks. Sind systemische Symptome wie Appetitverlust (Anorexie), Erbrechen und gastrointestinale Blutungen feststellbar, so deutet dies ebenfalls auf eine aggressive Form des Mastzellentumors hin. Boxer sind zwar auf Grund der Rasse überdurchschnittlich häufig von Mastzellenzytomen betroffen, diese sind jedoch oft gut differenziert und haben somit eine bessere Prognose.

Um eine optimale Behandlungsstrategie zu finden, kann es je nach Tumor erforderlich sein, eine ganze Reihe von weiteren Untersuchungen durchzuführen. Dies kann die Punktion der regionalen Lymphknoten sein, eine Kotuntersuchung auf okkultes Blut, ein Ultraschall des Bauchraums, bei dabei sichtbaren Veränderungen an Milz oder Leber Punktion derselben, möglicherweise Thorax-Röntgen sowie eine Knochenmarkuntersuchung (Anteil von Mastzellen im Knochenmark liegt bei gesunden Hunden unter einem Promille). Blutuntersuchungen können Aufschluss geben, ob bestimmte weiße Blutkörperchen erhöht sind (Eosinophilie, Basophilie) und ob sich Mastzellen im Blut befinden. Möglicherweise wird auch eine Untersuchung des so genannten „buffy coats“ (der Speckschicht) auf Mastzellen durchgeführt. Das hier erhaltene Resultat ist jedoch vorsichtig zu interpretieren, da es einige Erkrankungen gibt, bei denen Mastzellen im peripheren Blut auftreten und nur in etwas einem Drittel der Fälle, bei denen Hunde unter einer die inneren Organe betreffenden (viszeralen) Mastozytose leiden, Mastzellen im „buffy coat“ gefunden werden.

Das klinische Bild der caninen Mastzelltumoren teilt man laut WHO in folgende Stadien ein

Stadium 1
einzelner Tumor der Dermis (Lederhaut) ohne Veränderung der regionalen Lymphknoten
a) mit systemischen Symptomen
b) ohne systemische Symptome

Stadium 2
einzelner Tumor der Dermis mit Lymphknotenmetastase(n)
a) mit systemischen Symptomen
b) ohne systemische Symptome

Stadium 3
mehrere (multiple) Tumoren der Dermis oder großer, infiltrativ (ohne scharfe Abgrenzung in das umliegende Gewebe einwachsend) wachsender Einzeltumor mit oder ohne Lymphknotenmetastase(n)
a) mit systemischen Symptomen
b) ohne systemische Symptome

Stadium 4
Tumoren mit Fernmetastase(n) oder Tumorrezidiv mit Metastase(n)

Behandlungsmittel der Wahl ist bei einem Mastzellentumor sofern möglich die großzügige chirurgische Entfernung. Im Gegensatz zu vielen anderen Tumoren ist beim Mastozytom ein deutlich umfangreichere Resektion über die sichtbaren Tumorgrenzen hinaus nötig, empfohlen wird ein Abstand von 3 cm, auch hinsichtlich der Tiefe. Empfohlen wird auch, Rand – und Tumorbettbiopsien zur Überprüfung vorzunehmen, im Idealfall ist eine Untersuchung der Biopsieproben per Schnellschnitt noch während der OP möglich. Bei einem Grad 1 Mastzellentumor ohne systemische Symptome, der chirurgisch komplett entfernt wurde, werden Überlebensraten von bis zu 90 % angegeben. Für Hunde mit Grad 2 Tumoren werden bei ausschließlich chirurgischer Behandlung und vollständiger Entfernung 4-Jahres Überlebensraten zwischen 44 und 55 Prozent angegeben.

Sollten sich bei der Untersuchung des Gewebes vom Rand oder vom Tumorbett noch im Nachhinein Tumorzellen nachweisen lassen, muss über die Möglichkeit einer Nachoperation nachgedacht werden. Alternativ dazu kann eine Strahlentherapie durchgeführt werden.
Zu einer solch inkompletten Resektion des Mastzellentumors kommt es häufig an den Extremitäten, hier kann in Kombination mit der Strahlentherapie für Hunde mit Grad 1 und 2 nach Patnaik in ca. 90 % der Fälle eine mehr als zwei Jahre andauernde rezidivfreie Zeit erreicht werden (eine neuere Untersuchung bei 37 Hunden mit Grad 2 Mastozytomen gibt für 93 % der bestrahlten Hunde eine rezidivfreie Zeit von über drei Jahren an). Unabhängig vom Tumorgrad liegt die mittlere rezidivfreie Zeit nach erfolgter Bestrahlung bei 32,7 Monaten. Hunde, bei denen die Tumorreste noch mit bloßem Auge (makroskopisch) sichtbar waren, erreichten dabei eine mittlere rezidivfreie Zeit von 12 Monaten, solche mit nur mikoskopisch nachweisbaren Tumorresten von 54 Monaten. Die Gesamtdosis bei der Bestrahlung beträgt zwischen 45 und 57 Gy, am effektivsten hat sich eine tägliche Bestrahlung erwiesen.
Die Bestrahlung kann auch bei inoperablen Fällen angewandt werden, mitunter kann ein Tumor so verkleinert werden, dass eine Operation anschließend möglich wird.

Schwierig ist die Behandlung von Mastzellentumoren Grad 3 oder Grad 2 mit Metastasen. Ob Operation oder Bestrahlung im Einzelfall Sinn ergeben ist maßgeblich davon abhängig, ob es bereits Anzeichen für eine systemische Ausbreitung des Tumors gibt. Auch ohne diese Anzeichen muss sich ein Hundebesitzer im Klaren darüber sein, dass auch nach erfolgter Behandlung eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass der Tumor zukünftig disseminieren wird. Zusätzliche systemische Therapien können helfen, die krankheitsfreie Zeit zu verlängern. Meist kurze und nur partielle Remission kann mit der Gabe von Prednisolon erreicht werden, mit den bekannten Nebenwirkungen wie vermehrter Durst und Hunger sowie erhöhtem Harndrang.
Darüber hinaus sind verschiedene Chemoprotokolle beschrieben, eine besonders wirksame Kombination scheint die Gabe von Vinblastin in Verbindung mit Prednisolon zu sein, eine Studie mit Grad 3 Mastzelltumor-patienten gibt eine mittlere Überlebenszeit von 331 Tagen an, 45 % der nachkontrollierten Patienten seien ein und zwei Jahre nach der Therapie noch am Leben gewesen. In einer Studie für die Kombination Doxorubicin und Prednisolon konnten bei insgesamt 10 von 17 Hunden Remissionen erreicht werden, 4 komplett und 6 partiell. Aus den 4 Komplett-Remissionen ergaben sich 3 Langzeitremissionen von über zwei Jahren. Die mittlere Überlebenszeit von Hunden mit Remissionen lag in dieser Studie bei 97 Tagen.
Erste gute Erfolge bei Hunden mit nicht-resezierbaren oder multi-fokalen Tumoren konnten mittels photodynamischer Therapie erreicht werden, die allerdings nur an wenigen Einrichtungen zur Verfügung steht.

Bei allen wegen eines malignen Tumors operierten Hunden sollte eine regelmäßige (Nach-) Kontrolle durch den TA stattfinden, da die Möglichkeit eines Rezidivs an gleicher oder anderer Stelle auch nach längerer Zeit noch gegeben ist.



 

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